Definición e historia
La fototerapia es la utilización de la luz ultravioleta (UV) como terapéutica y se indica en distintas afecciones dermatológicas. Se trata de una técnica empleada desde hace muchos años en la práctica médica, ya que en 1925 Goeckerman reporta la combinación de coaltar con la luz ultravioleta. El uso de psoralenos más UVA (PUVA) se inició en 1974. En los años ochenta, se difundió la luz UVB de banda angosta (UVBNB) en el tratamiento de psoriasis y en 1990 apareció la luz ultravioleta A1 (UVA1) para la dermatitis atópica y la esclerodermia. Por último, a partir del año 2000, se comenzó con la aplicación de Excimer láser de manera focalizada sobre la lesión cutánea.
Mecanismo de acción
La luz ultravioleta (LUV-RUV) forma parte del espectro electromagnético. Se utilizan, sobre todo, la luz UVB de 290 a 320 nm y la luz UVA de 320 a 400 nm en distintas modalidades, pero se deja de lado la luz UVC, ya que es muy deletérea para nuestro organismo (figura 1).
Figura 1. Espectro electromagnético
Los principales efectos de la luz UV son el antiproliferativo y el inmunosupresor; de esta manera, cuando atraviesa la epidermis y la dermis, la RUV es absorbida por biomoléculas, con respuestas fotobiológicas y fotoquímicas determinadas. El blanco de acción es el ADN celular, donde se producen alteraciones en el ciclo celular y afectación de la proliferación, lo que lleva a la apoptosis de queratinocitos y linfocitos T. Además, la RUV induce la liberación de prostaglandinas y citoquinas, como IL6 e IL1, que conduce finalmente a la inmunomodulación selectiva, ya que la inmunosupresión está delimitada a la afección dermatológica y no afecta al resto de las funciones inmunes. Los niveles de penetración en la piel dependen de la longitud de onda: a mayor longitud de onda (medida en nanómetros), mayor profundidad de acción (figura 2).
Figura 2. Niveles de penetración de acuerdo con la longitud de onda de cada radiación: UVC 200-290 nm, UVB 290-320 nm y UVA 320-400 nm
Consideraciones generales para el tratamiento fototerapéutico
Historia clínica: completa y exhaustiva; debe determinar tiempo de evolución de la dermatosis, tratamientos anteriores y actuales, enfermedades concomitantes y medicaciones generales para otras patologías que puedan ser fotosensibilizantes. En el cuadro 1, se detallan algunos grupos farmacológicos productores de fotosensibilidad.
Cuadro 1. Drogas fotosensibilizantes
Fototest: se realiza para ajustar la dosis de inicio de acuerdo con el fototipo cutáneo. Se basa en la dosis de eritema mínimo (MED, por su sigla en inglés), utilizada para adecuar la fluencia en la primera sesión y las sesiones posteriores. Desde el punto de vista práctico, en la actualidad, no se realiza de forma sistematizada en centros de experiencia.
Protocolo de tratamiento: para ajustar dosis sucesivas de acuerdo con la respuesta inicial.
Laboratorio: completo previo, con pedido de anticuerpo antinuclear (FAN) y anti-Ro. Si se asocian medicaciones (psoralenos, retinoides, metotrexato, etc.), se realizarán análisis para control y descarte de intolerancia.
Interconsulta oftalmológica: se realiza de forma rutinaria previo al tratamiento y cada 6 meses, debido a que los efectos adversos a nivel ocular son cataratas, queratitis y lesiones retinianas. Es de fundamental importancia instruir a los pacientes en el uso adecuado de lentes protectores durante la exposición UV y en las 24 horas posteriores a la ingesta de psoralenos.
Consentimiento informado: explicación detallada de los efectos adversos probables del método terapéutico.
Instrucciones escritas: se le dan al paciente y están referidas a la fotoprotección, al uso del psoraleno en la dosis adecuada para su peso y patología, y a la programación de la cantidad de sesiones que se van a realizar semanalmente (dos a tres) y a largo plazo, ya que estos tratamientos requieren un tiempo determinado —de meses— para obtener los efectos deseados. Es de fundamental importancia explicar al paciente que la poca adherencia es una de las causas más frecuentes de fracaso terapéutico.
Planilla terapéutica: se consignan los días de tratamiento, la dosis por sesión, los minutos, los probables efectos adversos, la respuesta al tratamiento, las medicaciones concomitantes, el control de laboratorio, etcétera.
Controles subsiguientes: son realizados por el dermatólogo para detectar efectos adversos, ajustar dosis de UV y de psoraleno en caso de PUVA, monitorear resultado terapéutico y, por último —algo no menos importante—, la contención del paciente. A diferencia de otras terapéuticas, esta se puede realizar con frecuencia y es de gran ayuda por el gran impacto psicológico que tienen enfermedades como la psoriasis y el vitiligo.
Formas terapéuticas
Fotoquimioterapia PUVA
La fotoquimioterapia es la utilización de luz UVA combinada con productos fotosensibilizantes, como los psoralenos (PUVA). Estos pueden ser naturales, obtenidos de plantas como la Ammi majus o la Psoralea corylifolia, y también elaborados sintéticamente. El 8-MOP o metoxaleno es el que más se utiliza; el 4,5,8-trimetilpsoraleno o trimetoxaleno y el 5-metoxipsoraleno son otros compuestos que pueden emplearse para el tratamiento PUVA.
En la administración oral, cuando se ingiere el psoraleno, sufre procesos de desintegración, disolución, absorción, transporte y distribución hasta su llegada a la piel. Hay mucha variación intra e interindividual en la farmacocinética, lo que lleva a respuestas terapéuticas muy variadas. El psoraleno actúa directamente sobre las bases pirimidínicas del ADN celular, inhibiendo su replicación, con el posterior cese del ciclo celular. Origina no solo apoptosis de queratinocitos, sino también de linfocitos. Los psoralenos inducen melanogénesis mediante el aumento de formación de melanina en los melanocitos, transferencia de melanosomas hacia queratinocitos y activación de la síntesis de tirosinasa a través de la estimulación de AMPc. Finalmente, se evidencian moléculas reactivas de oxígeno que provocan daño directo de la membrana celular y activación de los ciclos de ciclooxigenasa y del ácido araquidónico.
La dosis de metoxaleno administrada es de entre 0,4 y 0,6 mg/kg, ingerida una hora antes de concurrir al centro terapéutico. El uso de fotoprotectores y anteojos de sol es indispensable durante las 24 horas posteriores a la toma del medicamento. La dosis inicial depende del fototest o del fototipo cutáneo; respecto de este último, se recomienda una dosis de entre 0,5 y 3 J/cm² con aumentos de 0,5 a 1 J/cm² en sesiones subsiguientes.
La respuesta terapéutica varía de acuerdo con el área cutánea: por ejemplo, las zonas más sensibles y de mejor resolución son la cara, los miembros superiores y el tronco, mientras que los miembros inferiores son superficies de lenta respuesta. Las sesiones se efectúan de dos a tres veces por semana, y, en caso de remisión de la dermatosis, se recomienda mantenimiento (se sugieren dos sesiones por semana durante la primera y segunda semanas; una vez por semana durante la tercera y cuarta semanas, y luego una vez cada 15 días hasta llegar a la dosis mensual, por un período definido de tiempo). El protocolo de tratamiento se encuentra descripto en el cuadro 2.
Cuadro 2. Protocolo PUVA
RePUVA
RePUVA implica la adición de retinoides de manera oral al proceso terapéutico. El medicamento más utilizado es la acitretina, con el fin de conseguir sumatoria de efectos, menor dosis en joules en cada sesión y disminución de la cantidad total acumulada de UV. La toma de medicamento en miligramos es menor que la utilizada en la práctica dermatológica habitual, siempre ajustada al peso del paciente y la patología que se va a tratar. Algunos de los efectos adversos son xerosis, elevación del colesterol y triglicéridos, intolerancia hepática con aumento de transaminasas, elevación de la CPK, etcétera.
PUVA local
La aplicación directa del psoraleno sobre la piel y la subsiguiente exposición a la luz UVA es lo que se denomina «PUVA local». Se puede utilizar en forma de «baños», diluyendo las cápsulas de psoraleno en agua. Es necesario tomar en cuenta factores como la concentración de la solución, la duración de la inmersión, la temperatura del agua, la variación intra e interindividual de la absorción, el sitio anatómico de la dermatosis y la patología en cuestión. Esta modalidad terapéutica es muy difícil de llevar a cabo debido a la infraestructura con que debe contar el consultorio dermatológico y el tiempo que le insume al paciente el proceso médico.
Es altamente recomendable en lesiones circunscriptas, para evitar irradiación innecesaria en zonas tegumentarias sanas; además, evita los efectos adversos de la ingesta de medicamentos. Se puede combinar con cremas, lociones, geles de psoralenos —no disponibles en el mercado farmacéutico, que pueden ser preparados magistralmente en laboratorios especializados—. Las indicaciones son psoriasis palmoplantar, eccemas localizados, vitiligo segmentario, pustulosis palmoplantar y eccema dishidrótico, entre otras.
Los efectos adversos pueden ser más frecuentes, en comparación con la terapia oral; algunos de ellos son eritema, ampollas e hiperpigmentación.
PUVA SOL
En el caso de pacientes que no puedan acceder a PUVA en consultorios dermatológicos por cuestiones económicas o por encontrarse en zonas geográficamente alejadas, una opción no menos importante es el PUVA SOL. Algunos de los inconvenientes de esta forma terapéutica son la falta de dosificación de la energía; variaciones de acuerdo con la hora del día, el clima o la estación del año; la posibilidad de eritema posterior y la poca adherencia del paciente. No obstante, es una opción que debe tenerse en cuenta para ofrecer a los pacientes frente a las limitaciones antes mencionadas.
En el cuadro 3, se detallan algunas de las dermatosis que pueden ser tratadas con todas las variedades de fotoquimioterapia.
Cuadro 3. Dermatosis que responden a PUVA
PRP: pitiriasis rubra pilaris; LCTC: linfoma cutáneo de células T; GVHD: enfermedad injerto contra huésped
Terapéutica con UVA1
La radiación UVA se divide, de acuerdo con su longitud de onda, en UVA1, de 340 a 400 nm, y UVA2, de 320 a 340 nm. La primera alcanza estratos más profundos en piel y llega a dermis e hipodermis de manera efectiva; su uso se ha generalizado, fundamentalmente, para el tratamiento de varias dermatosis, pero sobre todo eccema atópico y esclerodermia resistentes a otras terapéuticas. Con respecto a la capacidad de producir eritema, la UVA1 es menos eritematógena respecto de la UVA2, lo que posibilita su uso de manera cotidiana. El tiempo de exposición (en minutos) es prolongado con respecto a otras modalidades fototerapéuticas y posee un efecto beneficioso muy recomendable. Las ventajas con respecto al PUVA son evitar los efectos colaterales de los psoralenos (como náuseas, vómitos o queratitis). La fototerapia UVA1 se divide en dosis bajas, de 10 a 30 mJ/cm²; dosis medias, de 50 a 60 mJ/cm², y dosis altas, de 130 mJ/cm².
El mecanismo de acción es la inducción de apoptosis de linfocitos T (LT), LB y mastocitos mediante la formación de moléculas reactivas de oxígeno; esto lleva a la formación de poros mitocondriales con posterior activación de la cascada dependiente de caspasa. Según estudios realizados, este fenómeno se produce inmediatamente después de la exposición a la UVA1, a diferencia de otras luces donde ocurre más tardíamente: el mecanismo de apoptosis se denomina «muerte celular programada». Con la consiguiente depleción de LT y disminución de INF-gamma, INF-alfa e IL‑12, se produce la reducción del proceso inflamatorio lesional. A nivel dérmico, se observa aumento de la síntesis de colagenasa y metaloproteinasas (MMP) con disminución de la formación de moléculas de procolágeno; finalmente, se produce un incremento del factor de crecimiento vascular (VEGF, por su sigla en inglés) con posterior apoptosis y disrupción endotelial.
La UVA1 actúa en procesos como la esclerodermia localizada y sistémica, el liquen escleroso y atrófico y la enfermedad injerto contra huésped (EICH), inhibiendo el mecanismo de esclerosis a través de la regulación inmune, la disminución del depósito de colágeno y la estabilización de la disfunción endotelial. La dermatitis atópica es otra entidad factible de ser tratada con esta forma de fototerapia: se ha observado inactivación de IgE en células de Langerhans de la epidermis y un consiguiente efecto inmunomodulador en esta dermatosis. En el cuadro 4, se enumeran las patologías que responden a la UVA1.
Cuadro 4. Enfermedades que pueden tratarse con UVA1
GVHD: enfermedad injerto contra huésped; CTCL: linfoma cutáneo de células T; PRP: pitiriasis rubra pilaris; SLE/SCLE: lupus eritematoso sistémico/ lupus eritematoso cutáneo subagudo
Luz ultravioleta B de banda angosta
La luz UVB de banda angosta (UVBNB) posee una longitud de onda reducida, de 310 a 311 nm, y prácticamente se usa en forma de luz monocromática. Su comercialización comenzó en los años noventa; se utilizó primero para el tratamiento de la psoriasis y luego se extendió a un gran número de dermatosis. En la actualidad, es la fototerapia de primera elección por su practicidad y menor cantidad de efectos colaterales. El mecanismo de acción es la reducción de la síntesis de ADN, y la liberación de prostaglandinas y citoquinas, como IL‑6 e IL‑1, con la consiguiente inmunosupresión. Posee acción directa sobre las células de Langerhans con alteración de la presentación de antígenos; la elaboración de citoquinas proinflamatorias a través de LT se encuentra reducida y, por otra parte, produce mutación de respuesta Th1 hacia Th2.
Los psoralenos no se utilizan en esta modalidad, lo que le otorga una gran ventaja, ya que carece de los efectos secundarios y cuidados indispensables de la ingestión oral de psoralenos. Puede usarse en embarazadas y niños a partir de los 8 a 10 años. Además, produce menor pigmentación secundaria de la piel sana, en contraposición a la PUVA. En la literatura, se han descripto efectos colaterales, como eritema, prurito, ampollas, fotosensibilidad, blefaritis, herpes labial recurrente y fotoenvejecimiento. En el cuadro 5, se consignan las enfermedades que remiten con UVBNB y en el cuadro 6, el protocolo de tratamiento.
Cuadro 5. Entidades con buena respuesta a UVBNB
LCTC: linfoma cutáneo de células T; Pustulosis PP: pustulosis palmoplantar
Cuadro 6. Protocolo de tratamiento UVBNB
Fotoquimioterapia extracorpórea
Se denomina «aféresis» a la técnica mediante la cual se separan algunos componentes hemáticos para diferentes procesos médicos y luego se reinyectan al torrente sanguíneo. De allí que esta técnica también se denomine «fotoféresis extracorpórea». Consiste en la extracción sanguínea posterior a la ingesta de un psoraleno, seguida de la separación de glóbulos blancos del resto del plasma y los glóbulos rojos, mediante centrifugación, con posterior exposición a la luz UVA y, finalmente, reinyección al paciente. En resumen, se consignan tres pasos fundamentales: separación celular, exposición a UVA y reinfusión. El mecanismo de acción es la inmunomodulación a través de la regulación de células dendríticas, alteración de citoquinas e inducción de subpoblaciones T. Origina apoptosis de linfocitos, células NK y células T; se reconoce además la activación de células reguladoras (Treg cells), que contribuyen al efecto terapéutico de modulación inmune y, en el caso del linfoma cutáneo de células T (LCCT), restablece el disbalance Th1/Th2.
Esta terapéutica se utiliza para estados refractarios o fracasos terapéuticos; inicialmente ideada para LCCT en estadio EIII y IV, se usa hoy en EICH, rechazo de injerto, esclerodermia sistémica, eccema atópico, lupus eritematoso y pénfigo, entre otras afecciones.
Los protocolos de tratamiento varían según la patología y el centro terapéutico. Puede usarse en forma de monoterapia o asociada con otras medicaciones sistémicas. Los efectos colaterales más comunes son anemia, trombocitopenia e hipotensión transitoria durante el procedimiento. Está contraindicada en embarazadas, en pacientes con alteraciones cardiovasculares, con intolerancia a psoralenos, con alteraciones hematológicas o con afaquia.
Excimer láser
El Excimer láser de 308 nm, la luz de 308 nm y la luz UVB de 311 a 313 nm pueden usarse de manera localizada, lo que se denomina targeted phototherapy. Los beneficios son la ausencia de irradiación de zonas sanas, la posibilidad de aumentar dosis focalizadas, la mayor rapidez de respuesta terapéutica y el menor riesgo de efectos adversos. En cuanto a su efectividad, el Excimer láser es más eficaz que la luz de 308 nm y esta es de mejor respuesta que la UVB 311-313 localizada. La psoriasis palmoplantar, la pustulosis palmoplantar, la psoriasis de cuero cabelludo, el eccema de manos, el vitiligo segmentario, el lupus eritematoso y el eccema dishidrótico son algunas de las patologías que pueden tratarse con alto grado de efectividad. Algunos de sus efectos adversos son ampollas, eritema sintomático, prurito, hiperpigmentación de piel adyacente y edema perilesional.
Aplicaciones terapéuticas
Vitiligo
El vitiligo es una de las enfermedades dermatológicas con mayor impacto psicológico y que