Marcelo Kauffman es especialista en Genómica Molecular, miembro de las Carreras de Investigador Científico del CONICET y del Consejo en Investigación en Salud del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Obtuvo su doctorado y maestrías en la Universidad de Buenos Aires y en la Universidad Pablo de Olavide de España.
Dirige el Consultorio y Laboratorio de Neurogenética del Hospital J. M. Ramos Mejía, unidades creadas por él hace 10 años y, desde el pasado año, dirige el Programa y Servicio de Medicina de Precisión del Hospital Universitario Austral. Es, ademá,s investigador visitante del James J and Joan A Gardner Center for Parkinson’s disease and Movement Disorders de la Universidad de Cincinnati, donde es consultor del programa de diagnóstico neurogenético de los trastornos del movimiento.
Ha trabajado activamente en la asistencia diagnóstica de cientos de pacientes con trastornos poco frecuentes neurogenéticos y desarrollado junto con su grupo de investigación diferentes. estrategias de diagnóstico genético molecular basadas en técnicas clásicas y de nueva generación que han permitido la individualización etiopatogénica de cientos de pacientes afectados por estos trastornos, así como la comunicación de diversas etiologías por primera vez en nuestro país.
Profesor Adjunto de Genómica Clínica de la Facultad de Ciencias Biomédicas de la Universidad Austral y Docente Autorizado de Neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires, ha recibido premios clínicos y científicos y es autor de más de 40 artículos en revistas internacionales, principalmente en el campo de las enfermedades neurogenéticas y ha recibido financiación de fuentes públicas y privadas de ciencia y tecnología.
Numerosos trastornos de la salud humana están causados por defectos genéticos. En los últimos 30 años fueron identificadas las causas monogénicas de aproximadamente 5000 enfermedades. Notorios desarrollos en el campo de la genómica han sucedido en los últimos 5 años. Es así como resulta factible la obtención de secuencias completas del genoma humano en forma casi rutinaria por numerosos centros y laboratorios a ambos lados del Atlántico y el Ecuador. Los desarrollos de la genómica clínica del último lustro han permitido la identificación semana a semana de decenas de nuevos genes como factores etiológicos de otros tantos desordenes. Aunque cada uno de estos trastornos monogénicos deben ser considerados dentro del campo de las enfermedades raras o infrecuentes, resulta plausible postular que el conocimiento derivado de los mecanismos fisiopatogénicos que pueden reconocerse mediante la individualización de estas raras causas genéticas puede ser común a y de utilidad en la investigación y desarrollo terapéutico de las más prevalentes variantes no familiares de estas patologías.
Por otro lado, la medicina avanza hacia la personalización de la práctica asistencial. En particular, ante casos complejos en términos diagnósticos cabe plantearse el desarrollo de un algoritmo diagnóstico/terapéutico individual para ese paciente, no en términos de qué estudios solicitar, sino en términos de interpretación de la vasta información que se obtenga, si como parece ser, los estudios genómicos constituyen una primera estación diagnóstica a seguir en el horizonte cercano y no, una final o alejada como podía ser considerado en el pasado reciente.
El Programa de Investigación y Asistencia en Medicina de Precisión y Genómica Clínica pretende posicionarse como un grupo interdisciplinario de excelencia y avanzada en el país y en la región, abocado a la asistencia diagnóstica de un grupo de pacientes afectados por patologías que por su baja prevalencia muchas veces han sido desatendidos, pudiendo llevar a estos enfermos y sus familias la más alta e individualizada tecnología diagnóstica disponible en el campo de la medicina genómica.
Para ello, nuestro grupo de trabajo se propone:
Para la salud pública mundial es importante estudiar agentes causales de la epilepsia. Las malformaciones del desarrollo cortical (MDC) son una causa destacada de epilepsia refractaria al tratamiento. Un gran número de ellas están provocadas por mutaciones germinales y se ha descripto, además, la existencia de mosaicismo somático.
Sin embargo, la detección de mosaicismo genético en MDC es difícil de observar en todos los tejidos por lo que es importante el desarrollo de metodologías especiales. Por otro lado, se han descrito mutaciones somáticas en genes pertenecientes a la vía regulable por rapamicina o vía mTOR cuya activación aberrante causaría efectos dramáticos en el desarrollo cortical. Esto podría brindar una notoria oportunidad traslacional, dado que el uso de rapamicina parece atenuar el fenotipo epiléptico en modelo murino con mTOR patías.
Objetivos: El objetivo de este proyecto es identificar mutaciones somáticas etiopatogénicas en tejido cerebral y leucocitos, en genes involucrados en el neurodesarrollo, en una población de pacientes con epilepsia secundaria a MDC. Además, nos proponemos explorar el uso de metologías genómicas, bioinformáticas y de técnicas de secuenciación de célula única para la caracterización de mutaciones somáticas en células neuronales.
Actividades y metodología: Se incluirán pacientes con Hemimegalencefalia, Megalencefalia, Displasia Cortical Focal, Heterotopia periventricular, Heterotopía en banda, Polimicrogiria y Lisencefalia. Se obtendrán muestras de sangre periférica y tejido cerebral. Se diseñará un panel de genes candidatos (incluyendo genes de la via mTOR) los cuales serán estudiados para la identificación de mutaciones somáticas con mosaicismo mayor a 5% mediante NGS de alta cobertura. Se utilizarán distintas herramientas bioinformáticas para el procesamiento de la información genómica. Mosaicismos menores al 30% o mayores al 70% se validaran por subcloning.
Finalmente exploraremos la caracterización celular de las células mosaicos mediante el uso de NGS de célula única, para lo que aislaremos núcleos neuronales individuales por FACS, obtendremos suficiente cantidad de DNA genómico mediante amplificación de genomas completos por MDA y construiremos bibliotecas de secuenciación. Originalidad: Este estudio, que emplea herramientas genómicas en buscar blancos terapéuticos para la farmacología, será pionero ya que no existen reportes de mutaciones somáticas en MDC en población latinoamericana.
Las Ataxias Hereditarias son un grupo clínica y genéticamente heterogéneo de enfermedades neurodegenerativas que causan severa discapacidad y, que en conjunto representan uno de los motivos de consulta más frecuentes de la Neurogenética Clínica.
Se conocen más de 50 subtipos de Ataxias Hereditarias definidos por el defecto molecular etiopatogénico, y no siempre, diferenciables en sus características fenotípicas aún entre aquellas que comparten alteraciones en un mismo gen. Esta heterogeneidad genética permite comprender que su aproximación diagnóstica molecular no es sencilla, mientras que la variabilidad fenotípica permite suponer que otros factores, más allá de la etiología monogénica, pueden tener un rol modificador.
Por otro lado, si bien se han reconocido numerosos genes implicados en la etiopatogenia de las Ataxias, distintos estudios epidemiológicos coinciden en estimar que en no menos de un 40% de las Ataxias Hereditarias, la etiología es aún desconocida.
Los últimos años han mostrado como las nuevas técnicas de secuenciación masiva del ADN han podido revolucionar el ejercicio y las posibilidades médicas de la genética. En particular, estas metodologías permiten considerar factible el estudio multigénico para el diagnóstico de trastornos heterogéneos, descubrir nuevos candidatos etiopatogénicos en una fracción de los tiempos y costos que aproximaciones similares requerían poco tiempo atrás y decodificar regiones del genoma inaccesibles a técnicas previas.
Siguiendo una hipótesis de trabajo que plantea que el uso de novedosas técnicas de secuenciación genómica será de utilidad para facilitar el reconocimiento de las etiologías y factores modificadores genéticos de las Ataxias Hereditarias, nos proponemos como objetivo general del proyecto, entonces, contribuir al conocimiento de los mecanismos involucrados en la génesis de los Ataxias Hereditarias, particularmente, logrando la identificación de mutaciones etiopatogénicas y de factores modificadores genéticos en una población de pacientes afectados por las mismas, mediante la sinergia de tecnologías de avanzada en los campos de la secuenciación genómica y la bioinformática aplicadas en un centro de salud para el desarrollo de la Genómica y Bioinformática Traslacional en el País.
