Las porfirias, del griego porphuros = «púrpura», son un grupo de enfermedades metabólicas causadas por defectos enzimáticos en la vía de la biosíntesis del grupo hemo (figura 1). En cada porfiria, se presenta el déficit específico de una de las ocho enzimas de esta vía metabólica, lo que deriva en un patrón característico de acumulación y excreción de los metabolitos intermedios de esta vía llamados «porfirinas» o de sus precursores, que pueden ser detectados en sangre, orina y/o heces (figura 2). La acumulación de estos productos intermedios es responsable de las manifestaciones clínicas.

Las porfirinas son compuestos cíclicos formados por la unión de cuatro anillos pirrólicos (figura 3). Existen moléculas biológicamente importantes que tienen porfirinas: hemoglobina, mioglobina, citocromo, clorofila, etc. Las porfirinas emiten fluorescencia en la llamada «banda de Soret» (alrededor de los 400 nm), y en concentraciones patológicas en la piel tienen la propiedad de producir fototoxicidad.

Figura 1. Fisiopatología de las porfirias

Figura 2. Biosíntesis del hemo, correlación entre los pasos metabólicos y las porfirias

Figura 3. Estructura química de las porfirinas

Etiología

La mayoría de las porfirias son de causa genética (hereditarias); sin embargo, algunas son adquiridas, como la plumboporfiria por intoxicación con plomo o la porfiria cutánea tardía (PCT) —también conocida como «porfiria cutánea tarda»— esporádica o tipo 1.

Patogenia

Los pacientes con porfiria cutánea son sensibles a la luz por la acumulación de porfirinas fototóxicas en la piel. Debido a su estructura química de anillos tetrapirrólicos, son fotorreactivas y absorben la luz visible fuertemente en unos 400 a 410 nm (banda de Soret). La absorción de esta energía crea una molécula de porfirina en estado excitado que puede liberar energía en forma de luz (fluorescencia) o formar especies reactivas de oxígeno a través de la transferencia de energía hacia otras moléculas, formando radicales libres que inducen peroxidación lipídica y alteración de membranas celulares con daño celular e inflamación.

Clasificación

La clasificación de las porfirias suele ser difícil de comprender porque se utilizan distintos criterios: 1. por defecto enzimático (hígado o médula ósea); 2. por sus características clínicas: a) presencia de crisis agudas o b) presencia de compromiso cutáneo (figura 4).

Figura 4. Clasificación de las porfirias

En la primera clasificación, según dónde predomine la expresión del defecto enzimático, se dividen en hepáticas, eritropoyéticas (médula ósea) o hepatoeritropoyética. Sobre la base de sus manifestaciones clínicas, en agudas o no agudas, dependiendo de la presencia de crisis recurrentes neuroviscerales o no, y en cutáneas o no cutáneas, según se observe o no el compromiso de la piel.

Porfirias agudas

Son aquellas que presentan crisis agudas que se caracterizan por dolor abdominal, cuadros neurológicos y/o síntomas cardiovasculares. Se acompañan de orina oscura y suele reconocerse un desencadenante: fármacos, ingesta de alcohol, infecciones, ayuno, etc. Hay cuatro tipos: porfiria intermitente aguda, que es la de observación más frecuente de este grupo; porfiria por déficit de ALA-D (también llamada «nueva porfiria aguda» o «porfiria de Doss»); porfiria variegata, y coproporfiria hereditaria. Solo las dos últimas presentan manifestaciones cutáneas asociadas a las crisis agudas.

Porfirias cutáneas

Son aquellas que comprometen la piel. Las porfirias agudas que tienen compromiso cutáneo son la porfiria variegata y la coproporfiria hereditaria. Además, presentan síntomas cutáneos todas las que no son agudas: porfiria cutánea tardía (que es hepática); las eritropoyéticas: porfiria eritropoyética congénita, protoporfiria eritropoyética y hepatoeritropoyética.

Porfiria variegata

Es una porfiria hepática, aguda y cutánea de transmisión autosómica dominante causada por mutaciones en el gen PPOX, localizado en el cromosoma 1q22.23, que genera deficiencia parcial de la enzima protoporfirinógeno oxidasa, que es la séptima en la vía de la síntesis del hemo. Esta porfiria es muy rara en nuestro medio; en la Argentina, su prevalencia se estima en 1 caso por cada 500.000 habitantes, pero es la porfiria aguda de más frecuente observación en sudafricanos de origen holandés y también se ha reportado con mayor frecuencia en Chile.

Clínicamente, se caracteriza por presentar crisis agudas neuroviscerales, en especial frente a desencadenantes farmacológicos, y además tiene manifestaciones cutáneas de porfiria. La mayoría de los pacientes tiene solo compromiso cutáneo, pero un 20 % puede tener solo crisis agudas o la combinación de ambos compromisos (visceral y cutáneo). El compromiso en la piel se produce en áreas fotoexpuestas, especialmente en cara y dorso de manos, e incluye fotosensibilidad, fragilidad cutánea, ampollas que evolucionan a costras y luego a cicatrices, discromías y quistes de milium.

Coproporfiria hereditaria

Es una enfermedad hereditaria causada por mutaciones en el gen CPOX que producen un déficit relativo de la enzima coproporfirinógeno oxidasa, que es la sexta en la vía de la síntesis del hemo.

También se trata de una porfiria hepática con una clínica mixta, donde se pueden presentar crisis agudas y manifestaciones cutáneas muy similares a las observadas en la porfiria variegata; sin embargo, su incidencia es menor, ya que se han reportado solo 17 familias afectadas en nuestro país.

Porfiria cutánea tardÍa

La porfiria cutánea tardía (PCT) es una porfiria hepática, como las anteriores, con compromiso cutáneo, pero no produce crisis agudas neuroviscerales.

La PCT es la más frecuente de las porfirias, con una prevalencia estimada de 1 en 25.000. La expresión clínica de la enfermedad ocurre en individuos susceptibles ante la exposición a agentes precipitantes. Sucede por el descenso de la actividad a nivel hepático de la uroporfirinógeno decarboxilasa (URO D), enzima que cataliza el quinto paso en la biosíntesis del hemo, que convierte el uroporfirinógeno en coproporfirinógeno. La reducción de la actividad enzimática puede ser consecuencia de defectos genéticos hereditarios o de factores adquiridos.

El tipo 1 o adquirido esporádicamente es el más frecuente (75 %) y se presenta casi siempre en asociación con enfermedad hepática por el virus de la hepatitis C, VIH o etilismo. Afecta más a los hombres y aparece en la cuarta década de vida, mientras que la PCT familiar suele comenzar en la infancia o en la juventud.

El tipo 2 o familiar es de herencia autosómica dominante y es causado por la mutación del gen URO D localizado en el cromosoma 1p34 y que codifica la enzima que cataliza el quinto paso en la biosíntesis del hemo. También se ha reportado excepcionalmente un tipo 3 o tóxico: causó un brote epidémico de PCT en Turquía que afectó a miles de personas que habían sido expuestas a hexaclorobenceno utilizado como agroquímico.

Las principales manifestaciones clínicas de PCT son fotosensibilidad; fragilidad cutánea; ampollas que evolucionan a erosiones y costras, y luego dejan cicatrices hipo o hiperpigmentadas, atróficas y quistes de milium; hipertricosis en sienes y regiones malares, que a veces se extiende a toda la cara e incluso al tronco; hiperpigmentación e hipopigmentación; senescencia cutánea precoz, y cambios esclerodermiformes (fotos 1, 2, 3 y 4).

Foto 1. Hipertricosis malar en PCT

Foto 2. PCT: Senectud precoz, cambios pigmentarios y quistes de milium

Foto 3. Ampollas, costras y cicatrices en mano con PCT

Foto 4. Quistes de milium en mano con PCT

En la histopatología, se observa un despegamiento subepidérmico, en cuyo piso las papilas dérmicas adoptan una forma ondulante en «base festoneada», y la tinción de PAS evidencia un ligero engrosamiento de la membrana basal y de las paredes vasculares a nivel de dermis superficial. Hay escaso o nulo infiltrado inflamatorio. Las placas esclerodermiformes son casi indistinguibles de las de esclerodermia.

El examen de la orina con luz de Wood puede mostrar una fluorescencia roja.

El laboratorio presenta aumento en orina, sangre y heces de porfirinas totales, en especial las altamente carboxiladas.

Porfiria eritropoyética congénita

También llamada «enfermedad de Günther», si bien es muy rara, es la más severa de las porfirias, ya que se presenta desde la temprana infancia con intensa fotosensibilidad y evoluciona desfavorablemente con mutilaciones y complicaciones sistémicas graves, como anemia hemolítica severa, que reducen la expectativa de vida de estos pacientes.

Se debe a un déficit de uroporfirinógeno III sintetasa, cuarta enzima de la vía, que deriva en la acumulación de porfirinas serie I. Es de herencia autosómica recesiva, ocasionado por una mutación del gen URO III localizado en el cromosoma 10q.

Las manifestaciones clínicas cutáneas están presentes desde el nacimiento o la primera infancia y se caracterizan por fotosensibilidad severa, ampollas, erosiones y costras, cicatrices discrómicas o atróficas, sobreinfección, aspecto esclerodermiforme de la piel, hiperpertricosis, hiperpigmentación y alopecia cicatrizal.

Otros hallazgos incluyen orinas rojas que tiñen el pañal, anemia hemolítica, hepatoesplenomegalia, mutilaciones (dedos, orejas, nariz), complicaciones oculares (ectropión, blefaritis, queratoconjuntivitis), eritrodoncia que fluoresce con la luz de Wood y lesiones osteolíticas.

Protoporfiria eritropoyética

Es una enfermedad hereditaria poco frecuente de transmisión autosómica dominante en la gran mayoría de los casos reportados. Se produce por un déficit de la octava y última enzima de la vía, la ferroquelasa, que cataliza la transformación de la protoporfirina IX en hemo. Se trata de una porfiria no aguda, cutánea y que compromete la médula ósea (eritropoyética).

Se manifiesta en los primeros años de vida cuando los padres observan un llanto insistente del niño al exponerse a la luz solar por presentar una fotosensibilidad «dolorosa» con ardor, eritema y edema del área fotoexpuesta. Con los años, se produce un engrosamiento en «empedrado romano» de la piel de la nariz y las manos. La piel es gruesa y cérea, con xerosis, queratodermia palmoplantar y cicatrices varioliformes. En ocasiones, se presentan fenotipos leves solo con episodios aislados de fotosensibilidad sin ninguno de estos cambios.

Porfiria hepatoeritropoyética

Se debe, al igual que la PCT, a una mutación de la URO D, pero en este caso se trata de una enfermedad de transmisión autosómica recesiva, por lo que requiere que ambos alelos estén mutados (homocigota). Las manifestaciones son similares, pero más precoces y severas que en la PCT y pueden involucrar compromiso extracutáneo, como hepatoesplenomegalia y anemia hemolítica.

Diagnóstico de las porfirias cutáneas

El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos, especialmente en la fotosensibilidad y los cambios cutáneos antes descriptos. Los cambios en la coloración de la orina también suelen orientar hacia esta entidad.

Ante la sospecha, debe realizarse el dosaje de porfirinas en sangre, orina y heces. En el caso de las porfirias agudas, se encontrarán elevados los precursores de las porfirinas (ácido delta aminolevulínico y porfobilinógeno), mientras que en las no agudas se encontrarán elevados los niveles de las distintas porfirinas, siguiendo diferentes patrones según la etiología.

Son de utilidad los estudios de actividad de la enzima sospechada, así como los estudios genéticos, para aclarar el diagnóstico definitivo en casos subclínicos.

En la Argentina, existe un centro de excelencia para realizar estos estudios, el Centro de Investigaciones sobre Porfirinas y Porfirias (CIPYP), dependiente del CONICET y que funciona en el Hospital de Clínicas. Cuenta con un laboratorio modelo para realizar los análisis bioquímicos en pacientes con porfiria.

Tratamiento de las porfirias cutáneas

Las porfirias cutáneas hereditarias no cuentan con un tratamiento específico en la actualidad y se postula la terapia génica como un posible abordaje curativo en el futuro cercano.

Deben evitarse los factores desencadenantes, como alcohol, fármacos, tóxicos y hormonas, además de tratarse enfermedades concomitantes predisponentes, como la hepatitis crónica por virus C o el VIH.

Se indica siempre la fotoprotección con cremas para el espectro UVA y UVB, así como barreras físicas (sombreros, anteojos con filtro UV, etc.).

En las formas severas de la enfermedad de Günther, se puede requerir la esplenectomía para controlar la anemia hemolítica y se reportaron buenos resultados con trasplante de médula ósea.

La porfiria cutánea tardía responde favorablemente a las flebotomías (sangrías), a los antipalúdicos en bajas dosis, a la S-adenosil-L-metionina o a tratamientos combinados.

Puntos clave

• Las porfirias son fallas hereditarias o adquiridas en pasos enzimáticos de la vía de la síntesis del hemo, que derivan en la acumulación de metabolitos llamados «porfirinas», que producen fotosensibilidad.
• La porfiria cutánea más frecuente es la porfiria cutánea tardía tipo 1 o esporádica, que suele ser secundaria a infecciones virales por VHC, VIH o por etilismo.
• La porfiria cutánea tardía se manifiesta en áreas fotoexpuestas (cara y manos) con fotosensibilidad, ampollas, cicatrices e hipertricosis malar.

Bibliografía recomendada

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